2018年美國(guó)免疫學(xué)家James P Alison因在1996年證實(shí)了阻斷細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)能增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)而獲得了諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。同年獲獎(jiǎng)的還有日本免疫學(xué)家Tasuku Honjo，因其對(duì)程序性死亡受體1(PD-1)研究的突出貢獻(xiàn)狼忱。沉甸甸的諾獎(jiǎng)充分肯定了免疫療法在江湖中的至尊地位。
第一代CAR-T細(xì)胞早在1993年問(wèn)世一睁，第二代CAR-T于1998年進(jìn)入臨床前研究钻弄，2013年《科學(xué)》雜志評(píng)出的年度十大科學(xué)突破排行榜中，免疫療法高居榜首者吁，成為繼手術(shù)窘俺、化療、放療、腫瘤靶向治療后的新一代腫瘤治療手段瘤泪。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)灶泵， CAR-T療法是醫(yī)生先從患者的血液中提取出T-細(xì)胞樣本，隨后對(duì)這些T-細(xì)胞進(jìn)行再造对途，從而讓它們的表面上生成名為嵌合抗原受體（CARs）的特殊結(jié)構(gòu)赦邻。當(dāng)這些CAR T-細(xì)胞被重新注射到患者體內(nèi)時(shí)，這些受體或許能幫助T-細(xì)胞識(shí)別实檀、攻擊人體內(nèi)的癌細(xì)胞惶洲。
圖片來(lái)源：CAR T-細(xì)胞療法 - Dana-Farber Cancer Institute | Boston, MA
自2013年全球第一篇CAR-T治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）臨床研究發(fā)表膳犹，2017年FDA先后批準(zhǔn)CD19 CAR-T細(xì)胞治療B-ALL和大B細(xì)胞淋巴瘤恬吕。CAR-T細(xì)胞療法確實(shí)拓寬了某些癌癥特別是某些血癌的治療選擇，但其局限性也非常明顯须床。例如癌細(xì)胞上可變的抗原表達(dá)模式可能導(dǎo)致“治療逃逸”铐料。此外，CAR-T細(xì)胞可能耗竭豺旬，甚至被癌細(xì)胞本身抑制钠惩。免疫抑制腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致CAR-T對(duì)致密實(shí)體瘤缺乏療效，因此迄今為止族阅，CAR-T療法僅被批準(zhǔn)用于B細(xì)胞惡性腫瘤的治療妻柒，尚無(wú)實(shí)體瘤臨床應(yīng)用。
峰回路轉(zhuǎn)耘分，就在2021年12月30日，一篇關(guān)于新型CAR-T細(xì)胞的文章發(fā)表于自然雜志子刊Nature Chemical Biology——合成酶武裝的殺傷（Synthetic Enzyme-Armed KillER cells绑警， SEAKER）細(xì)胞求泰。SEAKER細(xì)胞作為升級(jí)換代的CAR-T細(xì)胞，結(jié)合了免疫細(xì)胞搜尋靶標(biāo)的能力以及局部生成強(qiáng)效抗癌藥物的能力计盒，被設(shè)計(jì)共同表達(dá)能在疾病部位激活全身遞送前藥的細(xì)菌酶渴频，從而殺死含有癌癥標(biāo)記物的腫瘤細(xì)胞和附近不含有癌癥標(biāo)記物的腫瘤細(xì)胞。
更重要的是北启，這些工程細(xì)胞即使“耗盡”卜朗，酶活性仍持續(xù)存在，維持藥物生產(chǎn)咕村，而且這些藥物不會(huì)受到癌癥的抑制场钉。這些新鮮特性，克服了前文所述的CAR-T弱點(diǎn)懈涛，作者稱其為“micropharmacy微型藥廠”逛万。雖然這項(xiàng)療法距離人體臨床試驗(yàn)起碼還有幾年的時(shí)間，談?wù)撆R床療效還為時(shí)尚早批钠，但驗(yàn)證這些新型CAR-T細(xì)胞是否可以對(duì)抗不同的實(shí)體瘤將會(huì)非常令人期待宇植。
圖片來(lái)源：Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ | Nature Chemical Biology
目前全球共有六款CAR-T細(xì)胞療法獲批上市得封，5款靶向CD19，1款靶向BCMA指郁，分別是諾華的Kymriah忙上，吉利德的Yescarta和Tecartus，百時(shí)美施貴寶的Breyanzi和Abecma闲坎。我國(guó)首個(gè)CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品——復(fù)星醫(yī)藥旗下復(fù)星凱特阿基侖賽注射液（代號(hào)：FKC876）已在2021年6月獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市疫粥，打響了我國(guó)CAR-T療法賽道的發(fā)令槍。隨后2021年9月6日箫柳，蘇州藥明巨諾生物科技有限公司宣布其靶向CD19的CAR-T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品倍諾達(dá)（瑞基奧侖賽注射液手形，研發(fā)代號(hào)JWCAR029）獲批上市，成為全球第六款悯恍，也是國(guó)內(nèi)第二款上市的CAR-T細(xì)胞療法库糠。
圖片來(lái)源：http://med.china.com.cn/content/pid/288704/tid/1026
CAR-T療法是一種個(gè)性化定制的治療手段，CAR-T療法若要發(fā)揮最佳臨床效果涮毫，則必須保持CAR-T細(xì)胞的活化瞬欧，延長(zhǎng)CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)存留的時(shí)間，增強(qiáng)藥物持久性罢防，并警惕CAR-T細(xì)胞介導(dǎo)的毒性艘虎，防細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。有必要將多種修飾結(jié)合起來(lái)咒吐，不斷優(yōu)化CAR-T細(xì)胞的親和力和持久性野建。
由于CAR-T療法采用活細(xì)胞藥品，對(duì)于生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)備要求極其嚴(yán)苛恬叹，且生產(chǎn)工藝和質(zhì)量把控都需要最嚴(yán)格把關(guān)才能保證療效和患者安全候生，因此其定價(jià)也是高達(dá)令人乍舌的百萬(wàn)人民幣級(jí)別，如何降低高昂的CAR-T治療費(fèi)用甚至也成為了研究的熱門绽昼，例如德國(guó)癌癥研究中心團(tuán)隊(duì)曾測(cè)算了整個(gè)CAR-T細(xì)胞制備過(guò)程中的各個(gè)步驟可以節(jié)省下來(lái)的金額來(lái)推算出最終的價(jià)格并刊登于國(guó)際腫瘤雜志（International Journal of Cancer ）上唯鸭。
圖片來(lái)源：雪球數(shù)據(jù)
引用國(guó)際金融報(bào)數(shù)據(jù)，隨著更多藥企的發(fā)力布局硅确，全球CAR-T市場(chǎng)規(guī)模將會(huì)逐年擴(kuò)大目溉，中國(guó)藥企對(duì)于CAR-T療法的布局占據(jù)近48%，已有部分企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)在著手開(kāi)發(fā)針對(duì)實(shí)體瘤的CAR-T治療技術(shù)菱农，預(yù)計(jì)價(jià)格可能降至20萬(wàn)-30萬(wàn)元之間缭付。復(fù)興凱特的阿基侖賽注射液曾入選《2021年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整通過(guò)初步形式審查的藥品名單》，獲得了進(jìn)入下一個(gè)調(diào)整環(huán)節(jié)的資格大莫，但遺憾的是最終未能進(jìn)入談判環(huán)節(jié)蛉腌。雖然目前兩款藥監(jiān)局獲批CAR-T療法都尚未納入醫(yī)保，但現(xiàn)在醫(yī)保政策不斷利好，今后能否進(jìn)入醫(yī)崩哟裕或是降價(jià)落入尋常百姓家舅巷，非常值得期待。
