Cancer Cell ｜ 揭秘他汀類藥物通過焦亡抑制癌癥機(jī)制

原創(chuàng)?Even?圖靈基因?2023-04-25 10:12?發(fā)表于江蘇

撰文：Even

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亮點(diǎn)：

1. ARID1A失活促使細(xì)胞焦亡

2.?ARID1A調(diào)控甲羥戊酸途徑的限速酶HMGCR和HMGCS1

3.?他汀類藥物通過焦亡抑制ARID1A失活腫瘤的生長(zhǎng)

4.?他汀類藥物與ICB協(xié)同抑制ARID1A失活腫瘤

2023年4月10日，美國(guó)德州大學(xué)安德森癌癥中心Rugang Zhang課題組在Cancer Cell上發(fā)表題為Targeting the mevalonate pathway suppresses ARID1A-inactivated cancers by promoting pyroptosis的研究性論文。在這一研究中耘子，作者表明抑制甲羥戊酸途徑與免疫檢查點(diǎn)阻斷?(ICB)協(xié)同作用宏怔，通過在ARID1A失活的?OCCC?中驅(qū)動(dòng)炎性體調(diào)節(jié)的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞焦亡祸挪。甲羥戊酸途徑的抑制劑如辛伐他汀抑制ARID1A突變體而非野生型?OCCC的生長(zhǎng)冻河。在遺傳?OCCC?小鼠模型中莉擒，辛伐他汀與抗?PD-L1?抗體協(xié)同抑制ARID1A失活腫瘤钝计∈豪椋總之服赎，抑制甲羥戊酸途徑可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并通過促進(jìn)細(xì)胞焦亡增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，這與?ICB?協(xié)同抑制ARID1A突變癌癥交播。

ARID1A編碼SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的一個(gè)亞基重虑，并發(fā)揮腫瘤抑制因子的作用，ARID1A失活突變經(jīng)常發(fā)生在卵巢透明細(xì)胞癌和卵巢子宮內(nèi)膜樣癌秦士。從乙酰輔酶A中合成多種異戊二烯類物質(zhì)需要甲羥戊酸途徑缺厉，這些物質(zhì)在多種生物過程中都是必需的。ARID1A突變使卵巢癌對(duì)ICB敏感隧土，在OCCC的臨床試驗(yàn)中提针，ICB有改善反應(yīng)率的趨勢(shì)。

細(xì)胞焦死是一種炎癥形式的細(xì)胞死亡曹傀，腫瘤細(xì)胞焦亡過程中釋放的HMGB1介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)辐脖，包括聯(lián)合免疫療法如ICB。此外皆愉，浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞如CD8+?T細(xì)胞也可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的焦亡嗜价。因此，腫瘤細(xì)胞的焦亡與相關(guān)的免疫微環(huán)境建立了一個(gè)正的腫瘤抑制反饋回路幕庐。事實(shí)上久锥，不到15%的腫瘤細(xì)胞的焦亡就足以清除整個(gè)腫瘤改變腫瘤免疫微環(huán)境的炎癥狀態(tài)對(duì)免疫療法(如ICB)的反應(yīng)有影響。然而异剥，ARID1A在調(diào)節(jié)細(xì)胞焦亡中的作用尚未被研究瑟由。

ARID1A失活產(chǎn)生對(duì)甲羥戊酸途徑的依賴，并使細(xì)胞對(duì)他汀類藥物誘導(dǎo)的焦亡敏感

甲戊酸/膽固醇途徑是ARID1A敲除后受到抑制的主要途徑之一冤寿，敲除ARID1A增加了NLRP3炎癥小體特征并抑制了甲羥戊酸途徑(圖1A-B)歹苦。作者使用FDA批準(zhǔn)的甲羥戊酸途徑抑制劑(如辛伐他汀和阿托伐他汀)治療對(duì)照組和ARID1A敲除細(xì)胞。與對(duì)照相比督怜，他汀類藥物在ARID1A敲除細(xì)胞中誘導(dǎo)炎癥小體形成顯著增加暂氯，大量的質(zhì)膜破壞，焦亡標(biāo)記物水平更高(圖1C-H)亮蛔。這表明，辛伐他汀在ARID1A失活細(xì)胞中誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡水平顯著升高擎厢。

ARID1A基因敲除顯著降低了ARID1A野生型細(xì)胞中辛伐他汀和阿托伐他汀的IC50究流，這可以通過異位ARID1A表達(dá)來挽救(圖2A-B)。在OCCC細(xì)胞株組中动遭，ARID1A突變株中辛伐他汀的IC50顯著降低(圖2F-G)芬探。作者敲除了ARID1A野生型細(xì)胞中編碼甲戊酸途徑限速酶7的HMGCS1(圖2I)。HMGCS1敲除使ARID1A野生型細(xì)胞對(duì)辛伐他汀敏感(圖2J)厘惦。因此偷仿，ARID1A失活通過誘導(dǎo)焦亡作用哩簿，使細(xì)胞對(duì)甲戊酸途徑的抑制敏感。

HMGCR和HMGCS1是含有ARID1A的SWI/SNF復(fù)合體的直接靶基因

ChIP-seq分析顯示酝静，ARID1A與編碼甲戊酸途徑限速酶的HMGCR和HMGCS1基因的啟動(dòng)子相關(guān)(圖3A)节榜。ARID1A敲除后HMGCR和HMGCS1在mRNA和蛋白水平上下調(diào)(圖3B)。一致地别智，ARID1A敲除細(xì)胞中HMGCR活性較低宗苍，辛伐他汀治療進(jìn)一步降低(圖3C-D)。異位野生型ARID1A恢復(fù)挽救了ARID1A敲除所誘導(dǎo)的HMGCR和HMGCS1的下調(diào)(圖3E)薄榛。

接下來讳窟，作者驗(yàn)證了ARID1A和SNF5 (SWI/SNF復(fù)合物的核心亞基)與HMGCR和HMGCS1基因啟動(dòng)子的關(guān)聯(lián)。ARID1A敲除減少了SNF5和RNA Pol II與其啟動(dòng)子的關(guān)聯(lián)(圖3G-H)敞恋。人類樣本中丽啡，ARID1A陽性的OCCCs與HMGCR和HMGCS1表達(dá)水平顯著升高相關(guān)，而與IL-1b呈負(fù)相關(guān)硬猫。此外补箍，在這些OCCCs中，HMGCR與HMGCS1呈正相關(guān)(圖3K-M)浦徊。綜上所述馏予，HMGCR和HMGCS1是含有ARID1A的SWI/SNF復(fù)合物的直接靶基因，ARID1A失活通過下調(diào)HMGCR和HMGCS1抑制甲羥戊酸通路盔性。

他汀類藥物的生長(zhǎng)抑制依賴于焦亡

作者在ARID1A失活的細(xì)胞中敲除了關(guān)鍵的焦亡調(diào)節(jié)因子霞丧，GSDMD或Caspase 1的基因敲除挽救了ARID1A基因敲除引起的辛伐他汀IC50降低(圖4A-D)。此外冕香，小分子對(duì)Caspase 1活性的抑制挽救了觀察到的ARID1A敲除引起的辛伐他汀IC50s的下降蛹尝。使用NLRP3炎癥因子的小分子抑制劑MCC950也得到了類似的結(jié)果(圖4E)。這些發(fā)現(xiàn)支持了抑制甲戊酸途徑誘導(dǎo)的ARID1A失活細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制是焦亡依賴的悉尾。

他汀類藥物誘導(dǎo)ARID1A失活細(xì)胞焦亡依賴于甲戊酸途徑代謝產(chǎn)物GGPP

在ARID1A敲除細(xì)胞中突那，甲戊酸和GGPP以劑量依賴的方式拯救了他汀類藥物誘導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制(圖5A-B)。這些發(fā)現(xiàn)支持抑制甲戊酸途徑使細(xì)胞對(duì)他汀類藥物敏感构眯。通過補(bǔ)充甲戊酸或GGPP愕难，辛伐他汀誘導(dǎo)的炎性小體形成減少(圖5C-D)。同樣惫霸，HMGB1和IL-1b的分泌被甲戊酸和GGPP拯救猫缭。此外，辛伐他汀誘導(dǎo)的Caspase 1和GSDMD的分裂被甲戊酸和GGPP抑制(圖5E)壹店。使用原代ARID1A突變的OCCC培養(yǎng)物也進(jìn)行了類似的觀察(圖5H-I)猜丹。因此，他汀類藥物誘導(dǎo)的焦亡依賴于甲戊酸代謝產(chǎn)物GGPP硅卢。

ARID1A失活使體內(nèi)腫瘤對(duì)辛伐他汀敏感

辛伐他汀治療顯著降低了ARID1A敲除RMG1細(xì)胞形成的原位異種移植的負(fù)擔(dān)射窒。相比之下藏杖，對(duì)照組RMG1細(xì)胞形成的腫瘤生長(zhǎng)無顯著影響(圖6A-B)。ARID1A突變的TOV21G細(xì)胞形成的原位異種移植瘤也觀察到類似的生長(zhǎng)抑制(圖6C-D)脉顿。作者將這些研究擴(kuò)展到OCCC患者來源的異種移植(PDX)蝌麸，得到相似的結(jié)果(圖6E-F)。Caspase 1敲除消除了辛伐他汀治療引起的腫瘤負(fù)荷降低(圖6O)弊予。然而祥楣，單靠辛伐他汀似乎不足以根除已建立的ARID1A滅活的卵巢癌。抑制甲羥戊酸途徑可以抑制ARID1A失活的卵巢癌的生長(zhǎng)汉柒，但單靠辛伐他汀不足以根除ARID1A失活的卵巢癌误褪。

辛伐他汀與抗PDL -1協(xié)同抑制ARID1A滅活的OCCCs

與單獨(dú)治療相比，辛伐他汀和抗PD-L1聯(lián)合治療在減少腹水生成和腫瘤負(fù)擔(dān)方面明顯更有效(圖7A-D)碾褂。辛伐他汀增加了腫瘤中CD8+和CD4+?T細(xì)胞的浸潤(rùn)(圖7E)兽间。辛伐他汀上調(diào)了治療后腫瘤中Caspase 1的活性(圖7F-G)，這支持了觀察到的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增加與焦亡誘導(dǎo)相關(guān)的觀點(diǎn)正塌。作者使用CD8抗體清除CD8+?T細(xì)胞顯著降低了聯(lián)合治療對(duì)荷瘤小鼠生存率的改善(圖7H)嘀略。人源化患者來源的ARID1A突變OCCC模型中，辛伐他汀和抗PD-L1在減少腫瘤負(fù)荷方面得到相似結(jié)果?(圖7I-J)乓诽≈难颍總之，抑制甲羥戊酸途徑與免疫檢查點(diǎn)封鎖協(xié)同抑制ARID1A滅活的OCCCs的生長(zhǎng)鸠天。

作者的研究結(jié)果支持他汀類藥物和ICB聯(lián)合使用在抑制ARID1A突變腫瘤方面具有協(xié)同作用讼育，因?yàn)檫@種聯(lián)合使用既利用了抑制甲戊酸途徑的腫瘤內(nèi)在效應(yīng)，也利用了其在腫瘤微環(huán)境中增強(qiáng)抗腫瘤免疫的作用稠集。他汀類藥物和ICB都是FDA批準(zhǔn)的奶段。因此，本文報(bào)道的組合治療策略通過重新利用FDA批準(zhǔn)的藥物剥纷，可以很容易地轉(zhuǎn)化為ARID1突變的癌癥的治療方案痹籍，如OCCCs。此外晦鞋，ARID1A是最常發(fā)生突變的表觀遺傳調(diào)控因子蹲缠，20%的人類癌癥中SWI/SNF發(fā)生改變∮贫猓總之线定，作者的發(fā)現(xiàn)對(duì)開發(fā)這些癌癥急需的治療方法具有深遠(yuǎn)的影響。

教授介紹

Rugang Zhang鼎文，博士生導(dǎo)師，德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心教授因俐，主要研究方向是卵巢癌生物學(xué)拇惋，目標(biāo)是開發(fā)新的治療方法來精確對(duì)抗這種疾病周偎。特別是，該實(shí)驗(yàn)室研究了表觀遺傳學(xué)的改變?nèi)绾螌?dǎo)致上皮性卵巢癌撑帖。這一系列研究的最終目標(biāo)是利用這些新獲得的機(jī)制見解蓉坎，根據(jù)一個(gè)人獨(dú)特的遺傳和/或途徑特征，以個(gè)性化的方式開發(fā)新的治療方法胡嘿。

參考文獻(xiàn)

Zhou W, Liu H, Yuan Z, Zundell J, Towers M, Lin J, Lombardi S, Nie H, Murphy B, Yang T, Wang C, Liao L, Goldman AR, Kannan T, Kossenkov AV, Drapkin R, Montaner LJ, Claiborne DT, Zhang N, Wu S, Zhang R. Targeting the mevalonate pathway suppresses ARID1A-inactivated cancers by promoting pyroptosis. Cancer Cell. 2023 Apr 10;41(4):740-756.e10.