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文章題目： 利用單細(xì)胞分析在腦膠質(zhì)瘤的T細(xì)胞中鑒定出抑制性CD161受體
期刊： cell
日期： 2021.3
末位通訊作者： Kai W. Wucherpfennig
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本篇文章的通訊作者是來自于哈佛醫(yī)學(xué)院Dana-Farber Cancer Institute的Kai W. Wucherpfennig令杈，他的研究方向是腫瘤免疫减俏，以及黑色素瘤。 他是哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教授猾愿，Dana-Farber 癌癥研究所癌癥免疫學(xué)和病毒學(xué)主席粘姜。
他的團(tuán)隊的研究方向：
T細(xì)胞在癌癥免疫治療中發(fā)揮著核心作用。 它們具有在識別腫瘤抗原后特異性檢測和選擇性破壞癌細(xì)胞的能力。 他們致力于研究限制腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞活性的機(jī)制霎迫。 使用體內(nèi) shRNA 篩選，他們已經(jīng)確定了腫瘤中 T 細(xì)胞功能的一系列負(fù)調(diào)節(jié)因子帘靡。 他們的工作側(cè)重于這些基因抑制 T 細(xì)胞對抗腫瘤功能的分子機(jī)制知给，以及基于這一見解開發(fā)新的癌癥免疫療法。
[文章截圖]
Highlight
1 單細(xì)胞分析描述了腦膠質(zhì)瘤中T細(xì)胞的表達(dá)模式和克隆圖譜描姚。
2 具有細(xì)胞毒性的T細(xì)胞表達(dá)多個NK細(xì)胞受體
3 NK細(xì)胞受體CD161通過T細(xì)胞阻礙殺死腦膠質(zhì)瘤涩赢。
4 腫瘤細(xì)胞和免疫抑制的髓系細(xì)胞表達(dá)CLE2D配體。
In Brief
通過單細(xì)胞分析腦膠質(zhì)瘤中的T細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)了一群共表達(dá)細(xì)胞毒性和NK細(xì)胞受體的細(xì)胞轩勘，Mathewson揭示了NK細(xì)胞受體的功能意義比如說CD161可以抑制T細(xì)胞的抗腫瘤功能筒扒，說明了他們可以作為免疫治療的潛在靶標(biāo)。
Abstract
T 細(xì)胞是癌癥免疫療法的關(guān)鍵效應(yīng)物绊寻，但對它們在彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的基因表達(dá)程序知之甚少花墩。在這里悬秉，他們利用單細(xì)胞 RNA 測序 (RNA-seq) 來繪制 31 名異檸檬酸脫氫酶 (IDH) 野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和 IDH 突變型膠質(zhì)瘤患者的腫瘤浸潤 T 細(xì)胞的基因表達(dá)和克隆圖譜。他們在共表達(dá)細(xì)胞毒性程序和幾種自然殺傷 (NK) 細(xì)胞基因的 T 細(xì)胞亞群中識別潛在的抗腫瘤免疫效應(yīng)物观游。對克隆擴(kuò)增的腫瘤浸潤性 T 細(xì)胞的分析進(jìn)一步確定了 NK 基因 KLRB1（編碼 CD161）作為候選抑制受體搂捧。因此，KLRB1 的基因失活或抗體介導(dǎo)的 CD161 阻斷增強了 T 細(xì)胞介導(dǎo)的體外神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞殺傷及其體內(nèi)抗腫瘤功能懂缕。KLRB1 及其相關(guān)的轉(zhuǎn)錄程序也在其他人類癌癥中的大量 T 細(xì)胞群中表達(dá)允跑。他們的工作提供了膠質(zhì)瘤中 T 細(xì)胞的圖譜，并強調(diào)了 CD161 和其他 NK 細(xì)胞受體作為免疫治療靶點搪柑。
Result
1 腦膠質(zhì)瘤中T細(xì)胞的單細(xì)胞圖譜聋丝。
這篇文章搜集了16個腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）以及15個具有IDH突變的腦膠質(zhì)瘤樣本（IDH-G）進(jìn)行了T細(xì)胞的單細(xì)胞測序，這個結(jié)果主要說明了GBM和IDH-G在T細(xì)胞組成上是十分相似的工碾。但是總體的T細(xì)胞豐度弱睦，以及細(xì)胞毒性程序在GBM中是比較高的。
2 具有高細(xì)胞毒性的腦膠質(zhì)瘤中的CD8 T細(xì)胞與NK細(xì)胞樣的特性有關(guān)
他們認(rèn)為細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞中NK細(xì)胞有關(guān)基因的表達(dá)量的增高可能對找出具有抗腫瘤功效的T細(xì)胞亞群有重要作用渊额，于是他們對26個病人的單細(xì)胞RNAseq數(shù)據(jù)標(biāo)注了細(xì)胞毒性有關(guān)基因况木，以及NK細(xì)胞有關(guān)的基因。 他們發(fā)現(xiàn)抑制性的CD161受體（KLRB1）和激活的NKG2C/CD94受體在CD8T細(xì)胞中顯著的一群中表達(dá)旬迹。
3 在T細(xì)胞克隆群中火惊，具有不同的基因表達(dá)程序。
這部分主要說在不同的T細(xì)胞克隆群中奔垦，具有不同表達(dá)模式屹耐。這里的克隆我認(rèn)為是具有相同TCR的細(xì)胞，具有兩個以上的細(xì)胞群椿猎。
4 T細(xì)胞表達(dá)的CD161受體的情況惶岭，以及CD161的配體，由腫瘤和髓系細(xì)胞表達(dá)的CLEC2D配體的情況犯眠。
他們選擇 KLRB1 基因進(jìn)行進(jìn)一步研究按灶，因為（1）該基因被具有細(xì)胞毒性特征的 CD8 T 細(xì)胞和 CD4 效應(yīng) T 細(xì)胞過度表達(dá)，但重要的是 Treg 不過度表達(dá)筐咧，（2）它編碼的表面蛋白可能是治療性的兆衅，和 (3) 它在人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤的克隆擴(kuò)增 T 細(xì)胞中表達(dá)更高。
5 在腫瘤特異的T細(xì)胞中CD161扮演抑制性受體的角色嗜浮。
總體而言羡亩，體外試驗數(shù)據(jù)表明，靶向 CD161 通路增強了 T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性危融，增強了其抗腫瘤能力畏铆。
6 腫瘤有關(guān)T細(xì)胞中KLRB1基因的失活增強了體內(nèi)的抗腫瘤活性。
總的來說吉殃，通過體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn)KLRB1基因的失活給小鼠模型提供了生長優(yōu)勢辞居，增強了T細(xì)胞的功能楷怒，減少了PD-1抑制性受體的表達(dá)。
7 KLRB1程序存在于很多人類腫瘤類型的腫瘤浸潤的T細(xì)胞中瓦灶。
總之鸠删，這些分析表明，他們基于膠質(zhì)瘤浸潤性 T 細(xì)胞表達(dá)景觀的觀察可推廣到其他癌癥類型贼陶，并定義了一個泛癌 KLRB1 程序刃泡，該程序具有額外的 T 細(xì)胞免疫候選靶標(biāo)。
在這篇文章中碉怔，作者對31個腦膠質(zhì)瘤病人的T細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞RNA seq的測序烘贴，發(fā)現(xiàn)了一種T細(xì)胞即具有細(xì)胞毒性又高表達(dá)NK細(xì)胞受體有關(guān)基因，接著他們把目標(biāo)放在由KLRB1基因表達(dá)CD161這個抗體的T細(xì)胞群中撮胧，在體內(nèi)和體外的實驗中發(fā)現(xiàn)CD161是具有抑制T細(xì)胞功能的作用的受體桨踪。 而且CD161在其他癌癥中也出現(xiàn)，尤其是非小細(xì)胞肺癌芹啥。 這個可能成為未來免疫靶向治療的方法锻离。
總結(jié)
1 腦膠質(zhì)瘤中髓系細(xì)胞較多，但是這篇文章重點研究了腦膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的T細(xì)胞墓怀， 這一點比較新穎汽纠。
2 本文重點是發(fā)現(xiàn)了一群共表達(dá)細(xì)胞毒性以及NK細(xì)胞受體的T細(xì)胞。
3 在這群細(xì)胞中捺疼，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)KLRB1基因編碼的CD161（NK細(xì)胞受體）是抑制T細(xì)胞的抗腫瘤作用的。
