Nature | 人體免疫系統(tǒng)的物理連接圖（2）
原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-08-24 10:23?發(fā)表于江蘇
收錄于合集#前沿生物大數(shù)據(jù)分析
由Wellcome Sanger研究所和ETH Zürich的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個科學(xué)家團(tuán)隊繪制了一幅全面的弟塞、首創(chuàng)的圖譜，詳細(xì)描述了構(gòu)成人類免疫系統(tǒng)的連接網(wǎng)絡(luò)醇蝴。在創(chuàng)建該團(tuán)隊稱之為免疫系統(tǒng)物理接線圖的過程中宣肚，科學(xué)家們展示了全身的免疫細(xì)胞是如何連接和交流的。這些發(fā)現(xiàn)包括發(fā)現(xiàn)了以前未知的相互作用悠栓，這些相互作用共同揭示了人體免疫防御的組織霉涨，并為關(guān)于目前已經(jīng)用于治療患者的免疫療法的長期問題提供了答案。詳細(xì)的公共免疫系統(tǒng)圖可能有助于開發(fā)新的免疫療法惭适，以治療癌癥笙瑟、傳染病和其他免疫反應(yīng)起作用的疾病。
Wellcome Sanger研究所的Jarrod Shilts博士在評論這一資料時說癞志，“仔細(xì)分離和分析每一個免疫細(xì)胞及其與其他細(xì)胞的相互作用往枷，為我們提供了人體內(nèi)所有免疫細(xì)胞之間對話的第一張圖譜。這是了解免疫系統(tǒng)內(nèi)部運(yùn)作的重要一步，有望被世界各地的研究人員用來幫助開發(fā)與人體防御機(jī)制有關(guān)的新療法错洁”蓿”
Shilts是研究人員發(fā)表在《Nature》雜志上的論文的第一作者，該論文標(biāo)題為“A physical wiring diagram for the human immune system”屯碴。他們在論文中總結(jié)道描睦，“據(jù)我們所知，我們的研究是第一個系統(tǒng)地繪制和建模單個受體分子通過物理定律的集體作用如何在循環(huán)免疫系統(tǒng)這樣大的范圍內(nèi)解釋和預(yù)測細(xì)胞連接性的研究……我們的工作為人類免疫系統(tǒng)的細(xì)胞間連接提供了一個系統(tǒng)的視角导而，從免疫細(xì)胞連接性的系統(tǒng)級原理延伸到單個受體的機(jī)械表征忱叭，這可能會為治療干預(yù)提供機(jī)會〗褚眨”
免疫系統(tǒng)由專門的細(xì)胞組成韵丑，其中一些細(xì)胞單獨(dú)在體內(nèi)移動，以掃描損傷或疾病的跡象虚缎。一旦這些細(xì)胞檢測到威脅撵彻，它們就需要將信息傳達(dá)給其他細(xì)胞，以產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)实牡。這種細(xì)胞間信號傳遞的一種方式是通過細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)與其他細(xì)胞表面的匹配“受體”蛋白質(zhì)結(jié)合千康。
“人類免疫系統(tǒng)由遍布全身的分布式細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)組成，這些細(xì)胞必須動態(tài)地形成物理關(guān)聯(lián)铲掐，并利用細(xì)胞表面蛋白質(zhì)組之間的相互作用進(jìn)行通信≈底”作者解釋說摆霉，“細(xì)胞表面蛋白質(zhì)的不同陣列將免疫細(xì)胞組織成相互連接的細(xì)胞群，通過物理相互作用將細(xì)胞連接起來奔坟，這些相互作用既可用于信號傳遞携栋，也可用于結(jié)構(gòu)粘附】缺”
此前婉支，科學(xué)家和臨床醫(yī)生對人體內(nèi)所有不同類型的免疫細(xì)胞之間的受體連接只有不完整的圖譜±浇ǎ“盡管它們具有治療潛力向挖，但我們關(guān)于這些表面相互作用的圖譜仍然不完整择懂≮逖铮”研究小組進(jìn)一步指出。此外凭舶，他們指出咽筋，“……許多具有臨床重要性的免疫受體被視為‘孤兒’溶推，盡管在某些情況下進(jìn)行了數(shù)十年的研究，但它們的生理配體尚未被發(fā)現(xiàn)……如果沒有系統(tǒng)地了解免疫細(xì)胞之間的物理相互作用，目前任何產(chǎn)生真正系統(tǒng)級免疫功能觀點(diǎn)的努力充其量只能是零零碎碎的蒜危∈郏”
免疫療法在治療疾病方面已經(jīng)顯示出巨大的潛力，尤其是在治療某些癌癥方面辐赞。然而部翘，這些方法僅適用于某些患者群體和特定條件。如果研究人員要開發(fā)新的有效免疫療法占拍，提高免疫系統(tǒng)的抗疾病能力略就，那么深入了解免疫細(xì)胞之間的相互作用，以及這種交流如何融入人體晃酒，將至關(guān)重要表牢。免疫受體連接圖有助于解釋為什么免疫療法有時只對一部分患者有效，并為設(shè)計未來的免疫療法提供新的目標(biāo)贝次，這些免疫療法可能適用于目前無法從這些尖端治療中受益的患者崔兴。
如果我們希望預(yù)防和治療自身免疫性疾病，那么了解免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞間信號也將是必要的蛔翅。這些疾病是由身體錯誤的內(nèi)部信號并攻擊自身而引起的敲茄。
為了繪制免疫細(xì)胞蛋白相互作用圖，Wellcome Sanger研究所團(tuán)隊和合作者分離并研究了一組近乎完整的表面蛋白山析，這些表面蛋白將免疫細(xì)胞物理連接在一起堰燎。“……我們首先開發(fā)了一種優(yōu)化的方法笋轨，用于測試重組表面蛋白所有可能配對的二元相互作用秆剪。”他們寫道爵政，“我們的方法仅讽，可擴(kuò)展的陣列多價細(xì)胞外相互作用篩選（SAVEXIS），同時解決了以前方法的幾個關(guān)鍵限制钾挟，使其能夠在消耗微量蛋白質(zhì)的同時篩選數(shù)十萬種相互作用……我們系統(tǒng)地繪制了重組文庫中的直接蛋白質(zhì)相互作用洁灵，該文庫包含了在人類白細(xì)胞上可檢測到的大多數(shù)表面蛋白〔舫觯”
然后徽千，研究人員利用計算和數(shù)學(xué)分析創(chuàng)建了一張圖譜，顯示了免疫細(xì)胞之間發(fā)生的每次對話的細(xì)胞類型蛛砰、信使和相對速度罐栈。“通過將我們的相互作用組與表達(dá)數(shù)據(jù)相結(jié)合泥畅，我們確定了免疫相互作用動態(tài)的趨勢荠诬，并構(gòu)建了一個簡化數(shù)學(xué)模型琅翻，從基本原理預(yù)測細(xì)胞連接性「陶辏”
創(chuàng)建這張詳細(xì)的免疫系統(tǒng)圖譜需要多年的技術(shù)進(jìn)步才能解決如此規(guī)模的問題方椎。每個免疫細(xì)胞上可能有數(shù)百種不同的表面蛋白和受體，而涉及這些蛋白質(zhì)的相互作用通常非常短暫钧嘶，因此必須發(fā)明專門的方法來創(chuàng)建精確的圖譜棠众。
該團(tuán)隊描述了他們所謂的交互式多組織單細(xì)胞圖譜的開發(fā)，該圖譜“推斷了全身的免疫相互作用有决，揭示了多細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中新相互作用和樞紐的潛在功能環(huán)境闸拿。”最后书幕，他們說：“……我們將人類白細(xì)胞的靶向蛋白質(zhì)刺激與多重高內(nèi)涵顯微鏡相結(jié)合新荤，將我們的受體相互作用與功能作用聯(lián)系起來，包括調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和維持細(xì)胞間聯(lián)系的正常模式台汇】凉牵”
有了這張圖譜，就有可能看到不同疾病對整個免疫系統(tǒng)的影響苟呐，并研究與免疫細(xì)胞表面不同蛋白質(zhì)結(jié)合的新療法痒芝。細(xì)胞表面蛋白比任何其他蛋白質(zhì)類型更常作為新藥的基礎(chǔ)，因為它們對藥物的可及性以及對細(xì)胞接收的信號的強(qiáng)大影響牵素。正如研究人員在論文中所寫严衬，“因為我們的物理接線圖封裝了在所有主要白細(xì)胞亞群中發(fā)現(xiàn)的表面蛋白結(jié)構(gòu)的多樣性，它可以定性和定量地與公開可用的表達(dá)數(shù)據(jù)相結(jié)合……更廣泛地說笆呆，我們在這里開創(chuàng)的分離免疫系統(tǒng)的綜合方法為未來的系統(tǒng)研究提供了框架瞳步。”
文章合著者腰奋、來自ETH Zürich分子系統(tǒng)生物學(xué)研究所的Berend Snijder教授說，“這項研究產(chǎn)生了一個令人難以置信的新工具抱怔，可用于幫助突出哪些蛋白質(zhì)和途徑將有利于藥物開發(fā)的靶向劣坊。它還可以深入了解藥物是否會對其他途徑產(chǎn)生影響，從而導(dǎo)致副作用屈留。所有這些信息都可能有助于開發(fā)新的治療方法局冰，并可能提供重要的支持證據(jù)，以幫助確保將最有效的療法投入臨床試驗灌危】刀”
資深作者Gavin Wright教授曾任職于Wellcome Sanger研究所，現(xiàn)就職于約克大學(xué)勇蝙，他說：“免疫療法通過人體免疫系統(tǒng)來對抗癌癥和自身免疫等疾病沫勿。免疫療法在某些人群中可能非常有效，但并非對所有人群都有效。我們的研究是二十多年工作的結(jié)晶产雹，它可能是理解為什么這些療法在某些群體中更有效诫惭、以及如何調(diào)整它們以確保盡可能多的人可以從中受益的關(guān)鍵÷冢”
作者進(jìn)一步指出夕土，“我們的分析和我們開發(fā)的方法為未來詳細(xì)研究物理細(xì)胞布線網(wǎng)絡(luò)提供了一個模板。通過這些組合方法瘟判，我們可能最終開始解開免疫和其他方面的細(xì)胞回路怨绣，從單個蛋白質(zhì)分子連接到多細(xì)胞行為】交瘢”
