Jinhu Li, Dongfang Wang, Fei Tang, Xinnan Ling, Wenjie Zhang, Zemin Zhang, Pan-cancer integrative analyses dissect the remodeling of endothelial cells in human cancers, National Science Review, 2024;, nwae231, https://doi.org/10.1093/nsr/nwae231
簡介：
2024年7月11日瘫析，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民課題組在National Science Review (IF=23.178)發(fā)表了題為Pan-cancer integrative analyses dissect the remodeling of endothelial cells in human cancers的研究論文。該項(xiàng)研究整合了來自19種癌癥類型的575名患者的公共單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)，系統(tǒng)性揭示了腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的組成和功能異質(zhì)性朗兵，從不同組織和癌癥類型的角度深入解析了內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤中的功能狀態(tài)轉(zhuǎn)變告丢，發(fā)現(xiàn)了CXCR4+ tip cell和SELE+ veins分別具有代表性的促血管生成和促炎表型岂膳，闡明了它們與抗血管生成治療和免疫檢查點(diǎn)治療響應(yīng)程度的不同關(guān)聯(lián)修肠，為精準(zhǔn)干預(yù)腫瘤血管系統(tǒng)提供了新的思路
亮點(diǎn)
- 背景調(diào)研充分：
- 重點(diǎn)關(guān)注EC的三個(gè)重要功能林说；
- 內(nèi)皮的細(xì)胞通訊配受體CXCL12-CXCR4古程，后面定義出了E02-tip-CXCR4也在暗示這群細(xì)胞的與其他細(xì)胞類型的cros-talk
- 結(jié)構(gòu)連貫：
- F1：數(shù)據(jù)柠衅、分群、亞群特征。Landscape整體情況
- F2：關(guān)注功能在細(xì)胞群層面的解析，確定了兩個(gè)重要細(xì)胞群特征及功能：E02-血管生成; E06-促炎反應(yīng)
- F3:空間數(shù)據(jù)驗(yàn)證E02/06在tumor中的分布特征髓帽，與tumor發(fā)展密切相關(guān)
- F4：TEC在每種癌癥中的signature掸屡，這些基因普遍在癌癥中降低（有趣!但是為啥？）规哲；tumor中細(xì)胞類型的相似性（可以找出差異變化大的細(xì)胞群）；tumor水平看血管生成和膠原形成的相似性；該部分系統(tǒng)揭示了癌癥中TEC異質(zhì)性
- F5: 上一張圖分tumor看谣蠢，這一張圖把所有癌癥作為整體看與正常的區(qū)別，定義出了可以區(qū)分TEC和NEC的gene set查近，方法部分值得學(xué)習(xí)眉踱！E圖有意思的是第一和倒一剛好是關(guān)注的兩個(gè)細(xì)胞群
- F6: 結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，進(jìn)一步突出了兩個(gè)細(xì)胞群的重要功能霜威，基礎(chǔ)研究的真正意義是要對臨床診治有價(jià)值谈喳。
- 思路清晰：
- 整個(gè)故事雖然是在講泛癌，EC也分了很多群戈泼，但是每張圖都是一個(gè)小故事婿禽，有自己的重點(diǎn)。有主線細(xì)胞群E02和E06在大猛，多個(gè)層面的維度去闡述了這兩個(gè)細(xì)胞群的在泛癌中的重要作用扭倾。
摘要
Keywords: tumor endothelial cell, pan-cancer, single-cell RNA-seq, immunotherapy
前言
總結(jié)：分析主體為內(nèi)皮細(xì)胞，以往的內(nèi)皮細(xì)胞研究內(nèi)容（尤其是在泛癌中的作用和角色）要調(diào)研清楚挽绩，在分析過程中著重關(guān)注
結(jié)果
1. Landscape of pan-cancer endothelial cells at single-cell resolution
Briefly, our integrative atlas enabled a high-resolution depiction of the transcriptional phenotype of ECs at the pan-cancer level
總結(jié)：該部分介紹了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)膛壹、分群策略和最后的分群結(jié)果。內(nèi)皮細(xì)胞不像免疫細(xì)胞那樣可以在循環(huán)中流動(dòng)唉堪，所以分群層面采用兩步走方式能夠更清晰的挖掘亞群層面的特征
2. Transcriptome heterogeneity of distinct endothelial cell subsets
總結(jié)：通過一張功能通路基因表達(dá)圖揭示了不同內(nèi)皮細(xì)胞亞群的轉(zhuǎn)錄組異質(zhì)性模聋，功能通路和基因的選擇基于背景，結(jié)合其功能對亞群功能進(jìn)行介紹
3. The phenotypical axes of endothelial cells in human cancers
總結(jié)：
1. 先入為主的思路確定了三個(gè)重點(diǎn)關(guān)注的EC功能層面
2. Figure 2A,B是文章的關(guān)鍵巨坊，通過在內(nèi)皮細(xì)胞中對重點(diǎn)關(guān)注通路打分撬槽，確定了在血管生成和促炎反應(yīng)中的主要功能細(xì)胞群，后續(xù)的分析都圍繞著這部分展開
3.（細(xì)胞比例）得分相關(guān)性趾撵、亞群占比高低分組比較關(guān)注細(xì)胞類型比例侄柔、轉(zhuǎn)錄因子活性進(jìn)多層面支持了對兩類重要細(xì)胞亞群功能的定義（E2,E6）
4.MERFISH-based空間數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證了兩種細(xì)胞類型在tumor中的空間定位和周圍的細(xì)胞環(huán)境
4. The cross-organ TEC heterogeneity among various cancers
總結(jié)：不僅僅關(guān)注細(xì)胞亞群特征基因共啃，也關(guān)注不同癌癥內(nèi)皮細(xì)胞的特征基因和比例分布，并且比較了在癌癥中內(nèi)皮細(xì)胞群的相似性/變化程度暂题，進(jìn)一步在泛癌水平驗(yàn)證了angiogenesis and collagen formation的正相關(guān)性移剪。
5. Systematic reprogramming of endothelial cells in tumor tissues
總結(jié)：
1. 進(jìn)一步探究了腫瘤和非腫瘤中內(nèi)皮細(xì)胞群的比例變化，并且找到了四種血管內(nèi)皮細(xì)胞共同變化的基因薪者；
2. 通過取交集（癌癥特異性基因∩22個(gè)血管內(nèi)皮細(xì)胞共同上調(diào)基因）得到了一組可以顯著區(qū)分TEC和NEC的基因集
3.在泛癌水平進(jìn)一步比較了細(xì)胞亞群比例和DEG
6. Impact of tumor vascular structure on clinical outcomes in cancer patients
總結(jié)：根據(jù)兩類細(xì)胞的功能特點(diǎn)和在tumor中的分布纵苛，探究了與相應(yīng)治療方式的關(guān)聯(lián)，對于臨床治療具有重要價(jià)值(升華部分：研究-臨床)
討論
目前言津，抗血管生成療法主要靶向腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞攻人，抑制新生血管，從而限制癌細(xì)胞生存所需的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)等悬槽，但是其在不同癌癥類型的不同患者中效果有限且差異較大怀吻。本研究通過收集大規(guī)模單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)，克服了腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞比例低初婆、組織和癌種異質(zhì)性大等難點(diǎn)蓬坡，首次在泛癌種水平對內(nèi)皮細(xì)胞的亞型以及對應(yīng)的分子表型和功能狀態(tài)進(jìn)行了詳細(xì)的刻畫。此外磅叛，本研究系統(tǒng)性闡述了不同癌種屑咳、不同組織來源的內(nèi)皮細(xì)胞的固有轉(zhuǎn)錄組特征，并在此基礎(chǔ)上弊琴，識別了泛癌種統(tǒng)一兆龙、跨內(nèi)皮細(xì)胞譜系保守的腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞的共有特征，為特異靶向腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞提供了新的思路访雪。
研究重點(diǎn)發(fā)現(xiàn)了兩群在組織分布和功能特性上處于極化狀態(tài)的內(nèi)皮細(xì)胞亞類：CXCR4+ tip cell和SELE+ veins详瑞。兩群細(xì)胞分別表現(xiàn)出突出的促血管生成和促炎狀態(tài)，并具有各自獨(dú)特的空間定位特征臣缀。其中CXCR4+ tip cell傾向于富集在腫瘤細(xì)胞周圍并且在腫瘤組織中特異富集，而SELE+ veins周圍存在更多的T細(xì)胞浸潤卻在腫瘤組織中相對缺失泻帮。尤為重要的是精置，根據(jù)大規(guī)模臨床試驗(yàn)中不同癌種對抗血管生成療法的響應(yīng)程度，我們觀察到CXCR4+ tip cell占比高的癌癥類型更能響應(yīng)抗血管生成療法锣杂，而SELE+ veins相對富集的癌種表現(xiàn)出較低的響應(yīng)水平脂倦。相反，在免疫治療中元莫，SELE+ veins比例更高的癌種響應(yīng)程度更高赖阻，而CXCR4+ tip cell富集的癌癥類型傾向于低水平應(yīng)答。
綜上所述踱蠢，該研究不僅揭示了腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞突出的異質(zhì)性火欧，也說明了癌癥患者的腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞異質(zhì)性影響了他們對不同治療方式的響應(yīng)程度棋电。這一工作為未來開發(fā)精準(zhǔn)抗血管生成療法提供了理論基礎(chǔ)，同時(shí)為探索相關(guān)聯(lián)合治療策略提供了數(shù)據(jù)支持苇侵。
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